QT延長綜合征與KVLQT1基因

時間：2025-11-12 12:38:02 論文范文我要投稿

QT延長綜合征與KVLQT1基因

關鍵字： QT延長
　　遺傳性QT延長綜合征（LQTS）又稱特發(fā)性LQTS，它是一種以QT間期延長（LQT）突發(fā)性昏、驚攣、甚至猝死為特征的先天性心臟病。近年來研究發(fā)現：LQTS與一些基因的突變和缺失有關。這些基因共有4種類型：它們分別定位于11p15(LQT1)、7q35-36(LQT2)、3p21-24(LQT3)和4q25-27（LQT4），編碼合成相應的心肌離子通道蛋白。其中，與心肌鉀離子通道有關的基因為KVLQT1（LQT1）及HERG（LQT2）。而SCN5A（LQT3）與心肌鈉離子通道有關。Wang等研究發(fā)現50%以上的LQTS與KVLQT1異常有關。本文就KVLQT1在LQTS中的研究進展作一概述。
　　1 LQTS
　　先天性LQTS有二種遺傳方式：一是常染色體顯性遺傳，稱Romano-Ward綜合征；另一種為常染色體隱性遺傳。稱Jervell-Lange-Nielsen綜合征，該類型伴先天性聾啞，較為少見，約10%患者無家族史。獲得性LQTS通常由電解質紊亂、低體溫、中樞神經系統(tǒng)損傷、神經壓食及抗心律紊亂藥物等引起。
　　LQTS的臨床特點有二：（1）心電圖提示LQT。由于QT間期受心率變化的影響較大，故肢體II導聯上測得QT間期，需根據Bazett的公式進行矯正，計算心率修正QT間期（QTc）。若QTc＞0.44s則診斷為LQT.當QTc＞0.50s以上’患者發(fā)生尖端扭轉型室速或室顫等致死性心律紊亂和可能性極大。此外，部分LQTS患者還有竇性心動過緩、ST段及T波變化等心電圖表現；（2）患者多次不明原因的暈厥、驚攣發(fā)作史。LQTS病情隱匿兇險。猝死發(fā)生率極高。由于先天性LQTS可使家族中多名成員受累，而且某些時候其首發(fā)癥狀即為致命的，故早期確診是預防性治療LQTS的關鍵。
　　2 KVLQT1基因和LQTS
　　keating等開始研究LQTS時，推測因編碼鈉、鉀、氯、鈣等離子通道的基因或調控這些基因或其產物的基因發(fā)生突變，從而導致心肌復極延遲。KVLQT1基因最早由Wang等發(fā)現、克隆及命名，他們研究發(fā)現KVLQT1是一種編碼心肌鉀離子通道蛋白的基因。而且該基因的突變是LQTS基因異常類型中最常見的。它位于11p15.5.大小約700kb’在人類心臟、腎臟、肺及胎盤中均有表達，尤以心肌組織中表達含量最高。KVLQT1編碼的鉀通道屬電壓門控性，與minK基因共同表達形成心肌細胞中慢相激活鉀電流-IKs通道。該通道由6個跨膜區(qū)（transmembrane segments）S1～S6和1個門區(qū)（pore region)組成。
　　Wang與Keating等首先在16個LQTS先證者及其家系中發(fā)現KVLQT1基因的一種缺失突變和十種不同的錯義突變。隨后Li等報道發(fā)現相似的基因變異及一些新的突變形式，如疊接突變、新的錯義突變及不同大小的基因缺失，并試圖尋找最常見的突變類型。他們推測所有這些基因突變可能通過負調控機制或功夫喪失機制造成鉀通道門區(qū)和門區(qū)附近氨基酸序列的改變，導致心肌細胞復極過程中傳導K+流的能力下降，尤其是IKs電流減小，心肌復極化減慢，心電圖上即表現出LTQ。心肌復極的延長使心肌細胞穩(wěn)定性下降、興奮性增加，易產生折返，導致快速室性等心律紊亂。總之，KVLQT1和其它三種基因一樣，影響了離子通道的功能，使內向電流增加和外向電流減少，導致復極時間延長，產生LQTS的一系列癥狀。
　　3 治療前景
　　由于多年來對LQTS發(fā)病機制不詳，一直存在著交感神經失平衡假說；左側交感神經活性原發(fā)性增加或右側交感神經原發(fā)性降低引起LQTS。因而首選治病方法是長期口服β受體阻滯劑。75%～80%的患者服用此藥有效，可改善預后，無效者考慮外科手術治療，行左側交感神經切斷術和永久性心臟起搏器或自動復律除顫器的植入�，F在隨著對LQTS發(fā)生機制在分子水平上的認識提高，不僅可以應用分子遺傳學手段協助臨床診斷。而且可針對不同的突變基因，根據該基因負責的離子通道，選擇相應的離子通道阻滯劑或激動劑治療LQTS。Schwartzr報道應用鈉離子通道阻滯劑可以增加SCN5A和HERG基因突變和LQTS患者的心率，有效地改善臨床癥狀。這類臨床試驗性研究顯示該設想不僅可行，而且具有良好的應用前景。

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